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人体每一个细胞都覆盖着一层由脂类分子构成的“外衣”。其中，一大类叫做“糖鞘脂”的分子，就像外衣上的各种“标签”，帮助细胞彼此识别、传递信号，维持神经和免疫系统的正常运转。这套“标签系统”的代谢异常，与戈谢病、法布里病等罕见病及帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤密切相关。
UGCG的功能与整体结构。
日前，中国科学院上海药物研究所徐华强团队，联合上海交通大学医学院附属瑞金医院吴灿荣团队和临港实验室蒋轶团队，首次系统揭示了控制这套“标签系统”的酶，即人源UGCG的催化与药物调控机制，并发现一个灵长类特有的精细调控“开关”。相关成果发表于国际顶尖学术期刊《自然》，这也是徐华强团队今年在《自然》上发表的第三篇论文。
徐华强介绍，UGCG是糖鞘脂合成的“看门人”，扼守糖鞘脂合成的主要入口，是经临床验证的药物靶点。对于某些因糖鞘脂“堆积”而致病的患者，一种较为成熟的治疗思路是：抑制UGCG、减少源头产量，从而缓解病情。
可惜的是，科学家过去一直“看不清”UGCG长什么样、怎么干活。而且，它要处理的两种原料“性格”完全相反：一种溶于水，待在细胞质里；另一种却是油性的，藏在膜中。它究竟怎么把这两种“井水不犯河水”的分子凑到一起完成反应？周围的环境会不会影响它？这些最基本的问题，长期没有答案。此次，研究团队借助冷冻电镜技术，捕捉到完整人源UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率结构，系统回答了诸多悬而未决的问题。
比如，怎样让“水里的”和“油里的”原料相遇？新解析的结构给出了答案：原来，UGCG并不是被动地在溶液里“捞”原料，而是巧妙利用自己横跨膜的身形，把水相里的糖和膜里的脂“空间对接”起来，在水—油交界面上完成加工。而在催化口袋附近，一个名叫Y196（酪氨酸196）的氨基酸残基会随着不同工作状态“翻转”，就像一道会开合的“门闩”，控制着油性原料能否顺利进入。
研究人员解析了UGCG与多种代表性抑制剂结合的结构，发现这些药“下手”的位置不同，一种“堵住脂的入口”，另一种则“扰乱糖的一侧”。“这对新药设计很有意义。”徐华强说，过去开发UGCG抑制剂主要靠大量化合物筛选和反复试错。如今有了多个高分辨率的“药物—酶”结合结构，可直接比较不同药物的结合方式和选择性，从而针对性地设计出适应证各不相同的新型药物。
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